嘉靖六年（1527）五月，朝廷命王守仁以原官兼任都察院左都御史，前往广西征讨思恩、田州之乱。原来，思恩、田州的少数民族与明王朝的矛盾是由地方官与土司首领之间挑起的，朝廷实行大汉族主义，采用屠杀政策激化了民族矛盾。先有田州岑猛暴乱，被提督御史姚镆率兵镇压；后来余党卢苏、王受构众作乱，攻陷思恩。姚镆又集合邻近四省兵力进行讨伐，但久战不克，所以朝廷起用王守仁总督两广及江西、湖广军务，并责以体国为心，不得循例辞避。

王守仁闻命，乃上疏启奏曰：“伏自思惟，臣于君命之召，当不俟驾而行，蚓兹军旅，何敢言辞？顾臣病患久积，潮热痰嗽，日甚月深，每一发咳，必至顿绝，久始渐苏。……夫委身以图报，臣之本心也。若冒病轻出，至于债事，死无及矣。”疏中又曰：“伏思两广之役，起于土官仇杀，比之寇贼之攻劫郡县，茶毒生灵者，势尚差缓。若处置得宜，事亦可集。”（《辞免重任乞思养病疏》）他一则以病疏奏免任，二则建议朝廷采用非暴力方式解决思、田问题。但朝廷不纳其言。接连遣使敦促他尽快启程。王守仁怀着一颗效忠明王朝的“良知”之心，毅然决定赴任。

八月，他精心安排好阳明书院讲学事宜，又专为弟子写下一篇《客坐私祝》，谆谆告诫诸生曰：“但愿温恭直谅之友，来此讲学论道，示以孝友谦和之行，德业相劝，过失相规，以教训我子弟，使无陷于非僻；不愿狂躁情慢之徒，来此博奕饮酒，长傲饰非，导以骄奢淫荡之事，诱以贪财黩货之谋，冥顽无耻，扇惑鼓动，以益我子弟之不肖。”虽寥寥数言，实可谓语重心长，使其弟子获益非浅。

九月初八日，钱德洪和王畿访张元冲于舟中，一起谈论为学宗旨。王畿曰：“先生说知善知恶是良知，为善去恶是格物，此恐未是究竟话头。”钱德洪曰：“何如？”王畿曰：“心体既是无善无恶，意亦是无善无恶，知亦是无善无恶，物亦是无善无恶。若说意有善有恶，毕竟心亦未是无善无恶。”钱德洪曰：“心体原来无善无恶，今习染既久，觉心体上见有善恶在，为善去恶，正是复那本体功夫。若见得本体如此，只说无功夫可用，恐只是见耳。”王畿曰：“明日先生启行，晚可同进请问。”

当晚半夜时分，前来为王守仁饯行的客人们陆续散去。等到客人告辞完毕，王守仁将要进入内室休息，忽听有人来报告，说钱德洪和王畿候立庭下，有事向先生请教。王守仁转身走出庭外，吩咐移度天泉桥上。钱德洪便以自己与王畿认辩的问题请王守仁教正，王守仁喜曰：“正要二君有此一问！我今将行，朋友中更无有论证及此者，二君之见正好相取，不可相病。汝中（王畿字）须用德洪功夫，德洪须透汝中本体，二君相取为益，吾学更无遗念矣。”王守仁这番话，旨在调和钱、王二人之间的分歧。随即，他又叮咛道：

二君以后与学者言，务要依我四句宗旨：无善无恶是心之体，有善有恶是意之动，知善知恶是良知，为善去恶是格物。以此自修：直脐圣位；以此接人，更无差失。

最后，王守仁又一次告诫钱德洪和王畿，曰：“二君以后再不可更此四句宗旨！此四句，中人上下无不接着。我年来立教，亦更几番，今始立此四句。人心自有知识以来，已为习俗所染，今不教他在良知上实用为善去恶功夫，只去悬空想个本体，一切事为俱不著实，此病痛不是小小，不可不早说破。”钱、王二人经过先生指点，内心无不豁然深省。王门师生在天泉桥上的这次论学活动，被后世称为“天泉证道”；王守仁的“四句宗旨”，亦被后世称为“王门四句教”。

王守仁离越上道，诸门人送至钱塘，依依惜别。其后，他经过翟州、常山、南昌、吉安、肇庆到达梧州，沿途不辍讲学，听众纷至沓来。当他十月至南昌，发舟广信，诸生徐樾、张士贤、桂辄等人于途中请见，他一律以兵事未暇婉言谢绝，答应回途相见。徐樾从贵溪一直追到余干，可见其求师若渴到了如此地步。尔后，“至南浦，父老军民俱顶香林立，填途塞巷，至不能行。父老顶舆传递。入都司，先生命父老军民就谒，东入西出，有不舍者出且复入，自辰至未而散，始举有司常仪。明日谒文庙，讲《大学》于明伦堂，诸生屏拥，多不得闻。”继后到了吉安，他大会士友于螺川。诸生彭簪、王钊、刘阳、欧阳瑜等偕旧游300余人，专门迎接王守仁进入螺川驿中，他立谈不倦，强调道德修养“工夫只是简易真切，愈真切愈简易，愈简易愈真切”。十一月抵达肇庆，王守仁寄书钱德洪和王畿，希望他们做好阳明书院教习工作，严格执行讲会条约，促使诸生学业靖进；并要求他们经常报告书院的有关情况。

王守仁刚到梧州，便立即开府治事。不久，他将田州之乱的真相和自己的平乱措施疏奏朝廷，皇帝下诏，褒扬“守仁才略素优，所议必自己见”，准许他便宜行事。嘉精7年（1528）二月，王守仁采用招抚方式平息了思恩、田州首长卢苏、王受之乱，安抚其众7万余人。然后，他兴建了思田学校、南宁学校，推行社会教化，加强封建伦理道德教育。七月，王守仁本可班师回朝，但他被效忠朝廷的“良知”驱动，认为八寨、断藤峡两地长期未能镇压下去的僮囗族起义军是一大祸患，于是不待诏命，自动移师广西一举剿灭，残酷屠杀了无辜百姓15000余人，再次充当了镇压农民起义的刽子手。

十月，王守仁因咳痢之疾（肺痨）日益加剧，上疏告归，心想将苟延残喘之躯送还余姚“寿终正寝”。他未待诏下而仓忙高桂，发舟东归。十一月二十九日，王守仁终因病情恶化而卒于归途南安（今福建南安）。临死前，门人周积（时为南安推官）入见，王守仁开目视曰：“吾去矣！”周积泪如雨下，忙问：“何遗言？”王守仁微微一笑，说道：“此心光明，亦复何言？”过了片刻工夫，他便瞑目而逝。十二月三日，门人张思聪（时为赣州兵备）与官属师生设祭入棺。次日，“舆梓登舟，士民远近这道，哭声振地，如丧考妣。”到了赣州，“提督都御史汪钅宏迎祭于道，土民沿途拥哭如南安”。途经南昌，“巡按御史储良材，提学副使门人赵渊等请改岁行，士民听夕哭奠”。

嘉靖八年（1529）正月，丧发南昌。门人钱德洪、王畿西渡钱塘，迎丧至严滩。随即讣告同门，阳明弟子相继前往奔丧。二月四日至越，“子弟门人莫枢中堂，遂饰丧纪，妇人哭门内，孝子正宪携弟正忆与亲族子弟哭门外，门人哭幕外，朝夕设奠如仪。每日门人来吊者百余人，有自初丧至卒葬不归者”。其后，王守仁遗体被安葬在山阴兰亭山（见《余姚县志》卷15）。会葬之日，门人至者1000有余，人人麻衣衰履，扶枢而哭。四方前来观葬的人不计其数，一个个亦无不涕泪交流。

王守仁去世之后，礼部尚书兼翰林学士桂萼奏其擅离职守，处理思、田、八寨之乱恩威倒置，又低其擒濠军功冒滥，谤其“事不师古，言不称师，欲立异以为高”，“宜免追夺伯爵以章大信，禁邪说以正人心”。明世宗偏听偏信，乃下诏停止守仁世袭，不行赠谥诸典，并严禁阳明“伪学”。38年之后，即隆庆元年（1567）五月，明穆宗诏赠王守仁新建侯，谥文成。再至万历十二年（1584），明神宗又下诏以王守仁从祀孔庙。由此，王守仁就成为明代官方推崇的“内圣外王”的典型，阳明心学也就成为明朝后期思想统治的工具。