正德十四年（1519）六月，福州三卫军人进贵等胁迫众兵士谋叛，王守仁奉敕侯前往勘处。他马不停蹄行至丰城，知县顾亻必当即报告宁王朱宸濠举兵造反一事。眼看形势紧急，王守仁当机立断，火速返回吉安。一方面，他督派知府伍文定等人，调集军粮，组织兵力，治好器械舟揖，准备起兵讨叛；另一方面，又传檄四方，暴露宸濠罪恶，号召列郡发兵勤工。同时，王守仁又上疏告变，并规谏武宗说：

陛下在位一十四年，屡经变乱，民心骚动，尚尔巡游不已，致使宗室谋动干戈。冀窃大宝，且今天下觊觎岂特一宁王？天下之奸雄，岂特在宗室？言念及此，凛骨寒心！……伏望皇上痛自克责，易辙改弦，罢黜奸谀，以回天下豪杰之心；绝迹巡游，以杜天下奸雄之望。定立国本，励精求治，则太平尚有可图，群臣不胜幸甚。

（王守仁《奏闻宸濠伪造檄榜疏》）

疏中言辞剀切，充分体现了王守仁洞察时势的政治远见和忧国忧君的忠贞情怀。

宁王朱宸濠素怀异志，而今在南昌反叛起事，兵出鄱阳，下九江，直趋安庆，窥伺留都南京。王守仁瞄准朱宸濠后方空虚之失，于六月二十二日发兵直取南昌。朱宸濠眼看大势不好，慌忙回军救援，可是已经来不及了。七月二十日，王守仁挥师攻克南昌。二十六日，与朱宸濠接战于鄱阳湖樵舍（在今南昌市东北），以火攻大败叛军。最后生擒了朱宸濠与“其世子、郡主、将军、仪宾及伪太师、国师、元帅、参赞、尚书、都督、都指挥、千百户等官”（王守仁《擒获宸濠捷音疏》），至二十七日完全结束战斗，平定了明王朝的一场内乱。

在王守仁平乱时期，明武宗朱厚照并没有听取他的规谏而“痛自克责”，相反却以平叛作为实现南巡计划的良机，化名朱寿，自封威武大将军，于八月二十八日发兵数万，南下“亲征”。王守仁献俘北上，对武宗此举具疏谏阻，认为江西经过战乱，继以旱灾，实在不堪王师骚扰。但是，武宗哪里肯听，仍旧一意孤行。而一些幸臣对王守仁擒获朱宸濠的功劳十分忌恨，又担心他揭发诸人与朱宸濠相互勾结、狼狈为奸的罪恶行径，于是编造流言，诬蔑守仁曾与宸濠通谋，因虑事不成才迫起兵。这帮幸臣还强令守仁在鄱阳湖地区释放朱宸濠，以便让武宗亲与交战，然后奏凯擒获，守仁坚执不从。武宗因受到幸臣张忠、许泰的挑唆，亦对王守仁极为不满，幸亏有提督军务的太监张永从中调护，才使王守仁得以忍让免祸。可是，他的弟子冀元亨却被张忠、许泰非法逮捕，重加炮烙毒刑，企图逼其诬陷守仁曾与宸濠私通谋反。冀元亨坚贞不屈，后被械系京师诏狱，直到后来世宗即位，才得以昭雪其冤。

王守仁平乱成功，非但没有大受封赏，却被张忠、许泰恣意追毁，差点难以自保。他只好忍气吞声，退避九华山中，每日默坐草庵，内心极度沉闷忧伤。其后，武宗召他返江西复命，令更上捷音。守仁行至上新河，被一帮幸臣谄阻而不得人见。他夜半静坐，见水波拍岸，汩汩有声，不禁想道：“以一身蒙谤，死即死耳，如老亲何？”又对门人说：“此时若有一孔可以窃父而逃，吾亦终身长往不悔矣！”亲身经历了宁王之乱和不幸遭受幸臣谄害，王守仁深刻体验到“良知”的意义和作用，从而启发他在一年以后正式提出了“致良知”的重要哲学命题。

正德十五年（1520）三月，王守仁因奉敕巡抚江西而返回南昌。一路上看到在天灾与战乱之后，到处田园荒芜，饿殍遍地，再加之王师掠扰，实在搞得民不聊生。目睹这种社会惨状，王守仁多次上疏请求宽恤赈济灾民，但武宗却置若罔闻。他满怀忠愤，又上疏直谏曰：“……今不免租税，不息诛求，而徒曰宽恤赈济，是夺其口中之食，而曰吾将疗汝之饥；刳其腹肾之内，而日吾将救汝之死，凡有血气者，皆将不信之矣。”其言辞激烈如此，幸好武宗虽不理睬，倒还没有治守仁之罪。

六月，王守仁前往赣州巡视，途中经过泰和时，少宰罗钦顺（著名理学家）以书问学。他认真作答，在回书中透辟地阐述了自己的“心学”思想，特别强调了“学贵得之心”、“天下无性外之理，无性外之物”等学术观点，公开表明王学与朱学的分歧和对立。

九月，王守仁又回到南昌。不久，泰州“狂士”王民穿着古式衣服，戴着古式帽子，手执一块木简，携带两首诗作为进见礼物，专程前来向王守仁求教。两诗内容主要是自叙经历，表明拜师求学、立志做“一等”圣人的心愿。王守仁一见王良仪表不俗，立即走下石阶去迎接。进入客厅便请上坐，然后问道：“何冠？”王民答道：“有虞氏冠”。又问：“何眼？”王良答道；“老莱子服。”又问：“学老莱子乎？”答曰：“然。”再问：“将止学眼其服，未学上堂诈跌、掩面啼哭也？”王良一听，肃然起敬，于是俯首倾耳等待守仁赐教。随即，守仁为他讲论“致知格物”的道理，使他忽然领悟地说：“吾人之学，饰情抗节矫诸外；先生之学，精深极微，得之心者也。”王良当即拜守仁为师，正式行弟子之礼。他原名银，守仁替他改为民，取字为汝止。王艮后来成为守仁的高足，他对阳明心学起了两方面的作用：一是使之在下层人民中得到广泛传播，二是使之渐失其传统，演变成为泰州学派。

王守仁在南昌讲学，内容有所更新，其时已经明确提出“良知”之说。四方学子慕名而至者为数甚多，一些遭受贬斥的官员亦纷纷投奔阳明，拜为弟子。陈九川、夏良胜、万潮、欧阳德、魏良弼、李遂、舒芬、裘衍、王艮等人，日侍讲席，聆听师说。但巡按御史唐龙、督学佥事邵说，皆死守程朱旧学，与守仁多次辩难。王守仁说：“吾真见得良知人人所同，特学者未得启悟，故甘随俗习非。今苟以是心至，吾人为一身疑谤，拒不与言，于心忍乎？”这就表明自己与朱学和时俗公开对垒，势不两立，在学者中引起了很大的震动。崇信朱学者虽多畏避，但追随王守仁求学者日益增多。

正德十六年（1521），王守仁50岁，已到了“知天命”之年。他在南昌讲学，开始提出了“致良知”的重大学说命题。自从经历了朱宸濠之乱和张忠、许泰之谗，更加相信“良知”真足以忘却患难，超脱生死。他在这种特殊的内心体验中，认识到“良知”对于统摄身心和适应灾变具有决定性的作用，由此进而找到了心学发展的新途径——“致良知”。王守仁曾遗书邹守益曰：“近来信得致良知三字，真圣门正法眼藏。往年尚疑未尽，今日多事以来，只此良知无不具足。譬之操舟得舵，平澜浅濑，无不如意，虽遇颠风送浪，舵柄在手，可免没溺之患矣。”他又对门人陈九川说：“我此良知二字，实千古圣贤相传一点滴骨血也。”还说：“某于此良知之说，从百死千难中得来，不得已与人一口说尽，只恐学者得之容易，把作一种光景玩弄，不实落用功，负此知耳。”王守仁强调学者必须着实用功，加强道德修养，才能“致良知”。自从南都讲学以来，他一直教导门人以“存天理，灭人欲”为本，有人问何谓“存天理，灭人欲”，则令其独自去探求；至于“天理”为何物，他从未加以讲论。只是到了此时（正德十六年），他才明确指出“天理”即“良知”，“去人欲”即“致良知”。这表明王守仁心学已经发展到一个崭新的高度，其思想体系的建立已经进入了一个日臻完善的阶段。

同年三月，武宗朱厚照一命呜呼。四月，朱厚囗即位，是为明世宗。五月，王守仁借此“新政英明”之际，召集门人雅会于庐山白鹿洞书院，共同倡明心学。其时，他踌躇满志，以为世宗即位之后，自己一定会大有作为。果真不出所料，朝廷于六月召王守仁入京。他即刻启程北上，行至钱塘，因辅臣互相倾轧而受阻，只任命他为南京兵部尚书，参赞机务。王守仁未得重用；感到大失所望，于是上疏请求便道归省，朝廷准奏。九月，他回到了浙江余姚，“日与宗族亲友宴游，随地指示良知”。但乡中故老以旧眼光看待王守仁，对他的学说有所怀疑。而钱德洪却深信王守仁的“良知”之说，乃力排众议，带领两个侄子大经和应扬，以及郑寅、俞大本等人，经王正心通贽请见。次日，夏淳、范引年、吴仁、柴凤、孙应奎、诸阳、徐珊、管州、谷钟秀、黄文焕、周于德、杨珂等74人及门受学。后来，钱德洪便成为王守仁的高足，与王畿齐名，被学者称为“教授师”。

十二月，明世宗录平定宸濠之功，封王守仁为新建伯。由于权臣的嫉妒和排斥，“不予铁券，岁禄亦不给”（《明史》本传）。王守仁为明王朝立下了汗马功劳，但并未能得到公正的待遇。朝廷在名义上是给予他升赏，而实际上却对他加以罢黜。次年，王守仁因服父丧，不召；而后来免丧，亦不召。