本病的病因及发病机理尚不十分清楚。虽有感染、遗传、精神因素及过敏等发病学说，但都不能完全解释本病的全貌。

(1)感染因素：尚未发现任何病毒、细菌或病原虫与本病有何特异性联系。此病急性期临床表现及乙状结肠镜检查，其炎性改变酷似菌痢，但反复大便培养以及结肠粘膜中未证实有细菌或病毒感染，使用抗生素治疗效果不佳，故多认为细菌感染不是溃疡性结肠炎的直接发病原因。但患者肠道菌落计数却多超过正常人，在有些病员的配偶及病人共同生活的家庭成员中均可检测出淋巴细胞毒素，从大批病例随访中，确实发现有0.5%～8.2%的菌痢患者常常演变为本病。另外动物实验中，若大肠肠道内是无菌的，则往往不能形成溃疡性结肠炎的动物模型。因此也不能排除肠道细菌在溃疡性结肠炎发病中的作用。

(2)自身免疫因素：近年来最受重视，研究较深入，据研究事实有以下几点支持自身免疫发病原因。①临床常并有自身免疫性疾病。②体液免疫。患者血清中存在多种自身抗体，如抗结肠抗体(主要为IgM)，其抗原是结肠上皮细胞内的脂多糖，虽然对胎儿等结肠上皮细胞无细胞毒作用，但它能介导抗体依赖性细胞毒细胞，发挥向导作用，使细胞毒细胞杀伤靶细胞——结肠上皮细胞；血清中还可能含有与结肠上皮细胞抗原起交叉反应的抗大肠杆菌O14型等抗体。另外，血清中还常含有一种( 或一些)抑制巨噬细胞移行抑制因子。③细胞免疫。患者的淋巴细胞与正常成人或胎儿结肠上皮细胞共同培养，使结肠上皮受损，说明患者的淋巴细胞已被致敏，出现了细胞毒作用。这种细胞毒作用可由大肠杆菌O14、O19等的菌体中提出的脂多糖，刺激正常人淋巴细胞、激发K细胞而产生。细胞毒作用对本病是重要的致病作用。④免疫复合物存在。患者结肠固有膜中有IgG、补体C3的F及S表型和纤维蛋白的沉积的免疫复合物，血循环中的免疫复合物，很可能是引起肠道外病变的因素。⑤肠壁粘膜局部。常含有大量的IgG细胞，此系T8(抑制性)细胞减少、T4(辅助性)细胞增多的结果。⑥胸腺器官。免疫器官胸腺常常发生明显增生和肿大，显示淋巴滤泡及上皮细胞B细胞聚集，还可发现有逆病毒颗粒，可以由B细胞诱导传播至其他细胞。⑦肾上腺皮质激素治疗常起到明显的疗效。

综上说明，免疫学因素研究进展较快，虽还不能认识统一化，但已初见成果。感染为直接病因，而后引起自身免疫的致病变原因，已逐渐被广大医务工作者所接受。

(3)过敏因素：尤对食物过敏，如牛乳等。在某些病人中，当从食物中剔除乳类时，可收到显著的治疗效果。另发现本病的肠粘膜对机械性刺激有过敏现象存在；又发现少部分病人空肠中缺乏乳糖酶，当疾病急性发作时，外周血中可见嗜酸性粒细胞活跃增生，激素治疗有效；本病患者的肠粘膜中肥大细胞增多，刺激后能释放出大量组织胺物质等，以上现象均提示本病和过敏反应的密切关系。

(4)精神与神经因素：本病患者病情复杂或恶化，每与精神紧张、内心冲突和焦虑不安等情绪变化有关，因此身心因素在本病的起始和发展中可能起到重要作用。目前认识到此为诱因，是一种通过植物神经中介作用而产生的结肠的分泌、血管和运动反应紊乱，每使此病促发或加剧恶化。

(5)溶菌酶学说：溶菌酶是一种溶解粘液的酶，其浓度在溃疡性结肠炎病人中大量增多，而在痊愈时降低，认为此酶在溃疡性结肠炎病人体内过度形成，使结肠失去粘液保护作用，而形成了便于细胞侵袭的局部环境。

(6)遗传因素：欧美的家族发病率和种族间的发病率有明显的差别，以及本病与某些HLA的相关性，均支持和遗传因素有关。

综观上述有关因素，任何一种单独存在都不足以致病，也不能使病势急转多变，因此目前认为本病是受到免疫遗传影响的宿主反应及外源性刺激交叉互相作用而发生的多因素疾病。