正德五年（1510）初，王守仁离开贵州，结束了三年居夷处困，百难备尝的痛苦生活。三月升任庐陵县知县，“为政不事威刑，惟以开导人心为本”。八月，刘瑾伏诛，王守仁被提升为京官。十一月，他入京晋见皇帝，馆于大兴隆寺，与黄绾结识为友，又和湛若水终日共学。十二月，升任南京刑部四川清吏司主事。其时，王守仁与黄绾、应良谈论道德修养实践功夫，初步揭示“良知”宗旨以说明“知行合一”的本体。

正德六年（1511）正月，王守仁调任吏部验封清吏司主事，曾与王舆庵讨论朱学与陆学之异同。王舆庵和徐成之二人对朱陆之学争论不决，王守仁以书解之曰：“……今晦庵之学，天下之人，童而习之，既已入人之深，有不容于论辩者。而独惟象山之学，则以其尝与晦庵之有言，而遂藩篱之……故仆尝欲冒天下之讥，以为象山一暴其说，虽以得罪无恨。晦庵之学既已章明于天下，而象山犹蒙无实之诬，于今且四百年，莫有为之一洗者。使晦庵有知，将亦不能一日安享子庙庑之间矣。”在王守仁看来，朱熹和陆九渊，虽然其学说各有不同，但都不失为圣人之徒。因此，他决心为陆九渊辩诬，以发扬陆学为职志。二月，王守仁担任会试同考官。僚友方献夫时为吏部郎中，其官位高出守仁之上，当他一旦听到王守仁论学，深有感悟，随即执蛰于门下，虚心拜师求学。

同年十月，王守仁又升任文选清吏司员外郎，其时湛若水亦调任安南。守仁忧虑圣学难明，又深感缺少师友之苦。他在赠别湛若水的书信中说：“予之资与甘泉（湛若水）多矣。甘泉之学，务求自得者也……吾与甘泉有意之所在，不言而会，论之所及，不约而同，期于斯道，毙而后已者，今日之别，吾容无言？夫惟圣人之学，难明而易惑，习俗之降愈下而抑不可回、任重道远，虽已无俟于言，顾复于吾心，若有不容已也。”他仍以倡明圣学为己任，虽经岁月消磨而其志弥坚。

正德七年（1512）三月，王守仁升为考功清吏司郎中。这“年，有穆孔晖，顾应祥、黄绾、应良、徐爱等20位学者及门受业。十二月，又升任南京太仆寺少卿，便道归省。当时徐爱亦升任南京工部员外郎，与守仁同舟归越省亲。途中，守仁为徐爱讲授《大学》宗旨，其讲授内容由徐爱记录整理为《传习录》首卷。其中强调“格物是诚意功夫，明善是修身功夫，穷理是尽性功夫，道问学是尊德性功夫，博文是约礼功夫，惟精是唯一功夫”等等，与朱熹的学说大相径庭。徐爱开初感到“骇愕不定”，“其后思之既久，不觉手舞足蹈”，崇信守仁之学为“孔门嫡传”，而视程朱之学为“傍蹊小径”。

正德九年（1514）四月，王守仁升任南京鸿肿寺卿，五月抵达南京就职。随后徐爱亦来到南都，同志日亲，时有黄宗明、薛侃、马明衡、陆澄等24人同聚师门，朝夕讲论，互相砥砺。有的学子好谈仙佛或喜放言高论，逐渐显出背离师教的倾向，以致形成一种空虚无实、故作脱落新奇之论的不良学风。王守仁针对这种情况予以纠正，他要求学子们认真攻读先儒经典，注重“省察克治实功”，加强“事上磨炼”，力求做到“存天理，去人欲”。

次年，御史杨典举荐王守仁改任国子监祭酒，不报。当时，王守仁的“知行合一”之说被看作朱学的“异端”，以“立异好奇”而遭到朱学势力的猛烈攻击。鉴于社会舆论压力太大，王守仁必须想法为自己学说找到儒学道统正传的依据。于是，他下了一番工夫认真翻检朱熹著作，结果发现朱熹晚年似乎流露出了“心学”倾向，认定“其晚岁固已大悟旧说之非，痛悔极艾。至以为自诳诳人之罪不可胜赎。世之所传《集注》、《或问》之类，乃其中年未定之说，自咎以为旧本之误，思改正而未及。而其诸《语类》之属，又其门人挟胜心以附己见，因于朱子平日之说犹有大相缨戾者”。为此，他特意选择朱熹语录和书信文字，编成《朱子晚年定论》一书刊行于世。王守仁这一举措本意是为了掩盖他对朱学的正面冲击，以便减少其传播“知行合一”说的阻力，但由于他选编时断章取义和考证失实，以致歪曲了朱熹学说的本来面目，因而激起了朱学势力更加猛烈的攻击。

正德十一年（1516），南赣（治今江西赣州市）、汀州（治今福建长河县）、漳州（治今福建漳州市）等地农民起义异常活跃，严重威胁着明王朝的封建政权。为了解除朝廷的忧患，尚书王琼特举王守仁升任都察院左金都御史，巡抚南赣、汀、漳各处，镇压当地农民起义。次年正月，王守仁抵达赣州，首先推行“十家牌法”。其法即编十家为一牌，开列各户籍贯、姓名、年貌、行业，每日轮流指流一家值班，挨门挨户按牌审查，一旦遇到面生可疑之人，立即报告官府予以追究处理。如果有隐瞒情况不报告官府者，则以十家连坐治罪。这样做，其用心在于切断人民群众与起义军的联系。同时，王守仁又选练民兵，加紧组织地方武装。他指令江西、福建、广东、湖广四省兵备官，在每县挑选骁勇绝群、胆力出众之士八九人或十余人，充当各部属弩手、打手、执快等，主要以守城防隘为事。二月，他率兵镇压了漳州农民起义军。五月立兵符，整顿地方军事编制，并奏设平和县，移访头巡检司。九月，王守仁改授提督南赣、汀、漳等处军务，给旗牌，得便宜行事。他四处发布抚谕贼巢公告，采用“攻心”战术瓦解了乐昌、龙川等地起义军队伍。十月，他又率兵镇压了横水、左溪、桶冈诸处农民起义军，随即奏设崇义县和茶寮隘上堡、铅厂、长龙三巡检司。王守仁在横水时，曾经寄书门人杨仕德说：“破山中贼易，破心中贼难。”因此，实行军事镇压的同时，他更注重社会教化，在各地兴办学校，加强封建伦理教育，麻痹人民群众的反抗意识。这就是施行他所谓“以正人心为本”的主张。

正德十三年（1518）正月，王守仁在江西开始发兵镇压三俐农民起义。当时，他又寄书门人薛侃，再次重申“破山中贼易，破心中贼难”的观点，并勉励弟子们“扫荡心腹之寇，以收廓清平定之功”，建立“大丈夫不世之伟绩”。三月，他率兵袭击了大帽、氵利头等地农民起义军。四月班师，告谕南赣所属各县，“兴立社学，延师教子，歌诗习礼”。六月，朝廷鉴于王守仁镇压农民起义有功，提升他为都察院右副都御史，荫子锦衣卫，世袭万户，再进副千户。七月，为纠正朱熹《大学章句》割裂支离之病，继刊行《朱子晚年定论》之后，又刻印《古本大学》流传于世。八月，门人薛侃在虔州（治今江西赣州市）刻印《传习录》成书，使王守仁学说得到广泛传播，在社会上引起了强烈反响。这表明王守仁的“知行合一”论有了很大发展，他已由对朱学的批判转向正式创建自己的“心学”思想体系。