明武宗正德元年（1506），王守仁在仕途上遭到严重挫折，随之引起了他思想上的巨大变化。当时，皇帝朱厚照刚刚即位不久，又加之其昏庸荒淫，不理政事，致使阉党刘瑾专权，朝政日非。这一年冬天，南京户科给事戴铣、四川道御史薄彦微等人愤然上疏，连章切谏，宦官头子刘瑾大怒，立即下令逮捕戴、薄20余人入诏狱，廷杖除名。眼看阉党横行霸道，胡作非为，王守仁义愤填膺，忍无可忍，首先抗疏援救戴、薄诸人。疏曰：

臣闻君仁则臣直。……铣等职居谏司，以言为责。其言而善，自宜嘉纳施行；如其未善，亦宜包容隐覆，以开忠说之路。乃今赫然下令，远事拘国。……则非惟无补于国事，而徒足以增陛下之过举耳。……伏愿陛下追收前旨，使铣等仍旧供职，扩大公无我之仁，明改过不吝之勇……（《乞有言官去权奸以章圣德疏》）。

刘瑾见疏勃然大怒，将王守仁亦下诏狱，廷杖40，死而复苏；又指为“奸党”，罚跪于金水桥南，令其受尽莫大侮辱。随后谪贬为贵州龙场驿驿丞，立边就道，不许停留。

正德二年（1507）夏天，王守仁奔赴谪所到达钱塘，刘瑾派人一直尾随盯梢，企图暗中加害。他托言“投江”，才侥幸摆脱了阉党的追杀。继后“因附商船游舟山，偶遇飓风大作”，一夜飘泊闽界，独宿野庙，幸免于虎口，僧众以为神。当时有位异人对他说：“汝有亲在，万一瑾怒，逮尔父，诬以北走胡，南走粤，何以应之？”守仁觉得此言有理，于是打消了远适避祸的念头，当即题诗一首曰：

险夷原不滞胸中，何异浮云过太空？夜静海涛三万里，月明飞锡下天风。

随后取道武夷，归省贬官南京的父亲。这一年十二月，他返回钱塘，途经广信、袁州、长沙、玩州，进入贵州玉屏；然后又经过镇远、黄平、清平、福泉、新添、尤里等地，终于在正德三年（1508）三月抵达贵州龙场驿谪所。

龙场驿位于今贵阳市西北80里许的修文县城区，据《贵州通志·建置志》记载，明代在这里设“驿丞一员，吏一名，马二十三匹，铺陈二十三副”，专为传送公文的差役和来往官吏小住、换马等提供方便。该驿地处万山丛棘之中，虫蛇怪兽横行，蛊毒瘴疠弥漫，四境荒凉，人烟稀少。王守仁刚到这里，既无住房，又无粮食，只好栖居山洞，亲手种粮种菜，折薪取水，苦熬度日。有时自耕不足以糊口，还需要采蕨充饥。其《采蕨诗》云：

采蔗西山下，扳援陟崔嵬。游子望乡国，泪下心如摧。浮云塞长空，颓阳不可回。南归断舟揖，北望多风埃。已矣供于职，勿使贻亲哀。

诗中充分展现了王守仁沦落天涯，百感交集的痛苦心境。

王守仁身为贵家公子，一介儒生，又患了虚痨肺病，居此恶劣坏境，他深知随时都有倒毙荒野的危险，于是“自计得失荣辱皆能超脱，惟生死一念，尚觉未化”，当即便做了一副石棺材，指天发誓曰：“吾惟俟命而已！”他极力排除生死杂念，“日夜端居澄默，以求静一”；时或歌诗谈笑。超然于尘世之外。显而易见，王守仁是在苦炼制心功夫，力图发挥“心”（主观精神）的作用来战胜险恶的环境，以求得到自我解救。

久之，王守仁感觉胸中洒洒，因念：“圣人处此，更有何道？”一日，“忽中夜大悟格物致知之旨，寤寐中若有人语之者，不觉呼跃，从者皆凉，始知圣人之道，吾性自足，向之求理于事物者误也。乃以默记《五经》之言证之，莫不吻合，因著《五经臆说》”。这就是后人盛称的“龙场悟道”。王守仁顿悟之“道”，即吾心之道，意谓圣人之道先天地固存于吾心，不必外求，所以吾心即道。这便否定了朱熹“求理于事物”的认识途径，肯定了“吾性自足”，而“求理于吾心”，就是“圣人之道”。从此王守仁开始发明“心即理”的心学命题，为其“知行合一”说的创立准备了理论基础。龙场悟道，正是王守仁由否定朱程理学而飞跃到建立自己的学术思想体系之关键、为他大步迈进明代新儒学的巍巍殿堂开辟了道路。

经过龙场悟道这次思想飞跃，王守仁消沉苦闷的心境一下豁然开朗，由此焕发了主观精神。他鉴于当地居民生活方式落后，便教之范土架木以居。随后，居民们特意为王守仁建造了龙冈书院，他便在此授徒讲学，常常与诸生秉烛讲习，乃至通宵达旦，乐此不疲。其《诸生夜坐》诗云：“讲习有真乐，谈笑无俗流。缅怀风沂兴，千载相与谋。”王守仁教育学生特别注重培养其独立人格，曾亲手制订教条以训示龙冈诸生，要求他们立志、勤学、责善、改过，关键就是要学会“做人”。诸生多为中土追随守仁求学之士，其学习热情空前高涨，给守仁以莫大的精神鼓舞。他以“心与理合而为一”和“求理于心”的新理论作为教学内容、大胆否定程朱道学的一些学术成见，又以生动活泼的教学方法否定程朱道学的死板说教，深受四方学子所欢迎。

正德四年（1509），王守仁38岁，在讲学中正式提出了“知行合一”的重要命题，成功地迈出了独创心学思想体系的第一步。由于他声名闻于远近，贵州提学副使席书前来拜访，请求赐教以辨朱（熹）陆（九渊）异同。王守仁“不语朱陆之学，而告知以其所一悟”，席书一时还疑惑不解，只好暂且离去。第二天又来请教，守仁“举知行本体证之五经诸子”，使席书渐渐有所领会。如此往复数次，席书方才恍然大悟，十分感慨地说：“圣人之学复睹于今日，朱陆异同，各有得失，无事辨诘，求之吾性本自明也。”这年十一月，席书聘请王守仁主讲于贵阳书院（文明书院），自己亲率州县诸生以师礼事之。席书常常到书院与守仁论学，两人设问答疑，多至深夜；从而结下了没齿不忘的友谊。王守仁在贵阳书院首次公开讲论“知行合一”之说，对四方学者影响很大，贵州之士也由此始知有心性之学。