六味地黄丸最初是用于治疗儿童肾虚病证的方药，原名称为“地黄圆”，首载于宋代钱乙的《小儿药证直诀》。但是，六味地黄丸并不是钱乙首创的，他应该是在汉代张仲景《金匮要略》中的肾气丸基础上加减而成。某种意义上看，六味地黄丸其实是个“残方”，它是在张仲景肾气丸（8味药）的组方基础上，减去附子和桂枝而来的。张仲景的肾气丸主要用于补肾气，而六味地黄丸主要用于滋肾阴。

在六味地黄丸的本源方肾气丸中，使用的不是熟地黄而是干地黄（生地黄的干燥品），宋代钱乙将干地黄换成熟地黄后，后世医家均本于此而形成诸多衍生方。六味地黄丸是迄今为止衍生方最多的中药复方，包括桂附地黄丸、杞菊地黄丸、知柏地黄丸、麦味地黄丸、金匮肾气丸、济生肾气丸、明目地黄丸、归芍地黄丸等。但这些衍生方的性效特征各不相同。

从临床文献来看，六味地黄丸单独或联合其他药物后能够治疗的疾病类型非常多，除了腰膝酸软之外，至少还包括上呼吸道感染、失眠、痤疮、哮喘、咳嗽、便秘、糖尿病、高血压、再生障碍性贫血、牙周炎、月经不调、股骨头坏死等等。不少人自行服用六味地黄丸之后反而会出现腹痛、腰酸的症状，这一般是因为未辨证论治的原因，肾阳虚患者、脾胃功能虚弱的患者不宜长期服用六味地黄丸。

有效性方面，不同厂家生产的六味地黄丸的有效成分和药物释放有一定差异；安全性方面，多个产地的六味地黄丸在正常服用时摄入重金属铅的量接近人体安全水平线，值得警惕。在感冒期间请停服六味地黄丸，原因是中医理论认为，六味地黄丸的滋补之性可能会妨碍感冒的治疗。据估算，在自行服药的患者当中，有70%的人属于不对证用药，服药后症状改善不明显或出现新的不适症状，长期使用存在安全风险，建议请中医师或中药师判断后再行服用。