崇祯十七年（1644）三月，李自成农民军入北京，崇祯皇帝自缢；五月，清睿亲王多尔衮入北京；十月，清定都北京，世祖福临即帝位，改元顺治，命豫亲王多择率大军征服江南。明南京兵部尚书史可法（字完之，河南开封人）、凤阳总督马士英（字瑶草，贵州贵阳人）等拥立福王由崧为帝，五月初，在南京建立了小朝廷，年号弘光。

京师陷落的消息传到江南，一时人心惶惶，为避战乱，顾炎武率家人东躲西藏，到年底，迁往高旧居80余里的语濂经暂住。经昆山县令杨永言（字岑立，云南昆明人）举荐，行朝诏用炎武为兵部司务。

“须知六军出，一扫定神州。”（《亭林诗集》一，《感事》）顾炎武把复仇的希望寄托在弘光小朝廷之上，他满腔热忱，“思有所建白”（吴映奎《顾亭林先生年谱》），撰成《军制论》、《形势论》、《田功论》、《钱法论》，即著名的“乙西四论”，为行朝出谋画策，针对南京政权军政废弛及明末种种弊端，从军事战略、兵了来源和财政整顿等方面提出一系列建议。顺治二年（1645）五月，顾炎武取道镇江赴南京就职，尚未到达，南京即为清兵攻占，弘光帝被俘，南明军崩溃，清军铁骑又指向苏、杭。

其时，江南各地抗清义军纷起。顾炎武和挚友归庄、吴其沆（字同初，上海嘉定人）投笔从戎，参加了佥都御史王永柞为首的一支义军。诸义军合谋，拟先收复苏州，再取杭州、南京及沿海，一时“戈矛连海外，文檄动江东”（《亭林诗集》一，《千里》）；惜乎残破之余，实不敌气焰正炽的八旗精锐，义军攻进苏州城即遇伏而溃，松江、嘉定亦相继陷落。顾炎武潜回昆山，又与杨永言、归庄等守城拒敌；不数日昆山失守，死难者多达4万，吴其沆战死，炎武生母何氏右臂被清兵砍断，两个弟弟被杀，炎武本人则因城破之前已往语濂径而侥幸得免。9天后，常熟陷落，炎武嗣母王氏闻变，绝食殉国，临终嘱咐炎武，说：“汝无为异国臣子，无负世世国恩，无忘先祖遗训，则吾可以瞑于地下。”（《先妣王硕人行状》）炎武悲愤欲绝，将母亲的遗命谨记心田。

这年闰六月，明宗室唐王幸键在福州称帝，年号隆武。经大学士路振飞（字见白，号皓月，河北曲周人）推荐，隆武帝遥授炎武为兵部职方司主事；由于嗣母新丧，炎武二时难以赴任，只能“梦在行朝执戟班”（《诗集》一，《延平使至》），但他仍然积极投身入抗清复明的斗争。

当时，清松江提督与巡抚土国宝不和。前明兵科给事中陈子龙（字卧于，复社名士，松江人）、成安府推官顾咸正（字端木，昆山人）、兵部主事杨延枢（字维斗，江苏吴县人）等暗中策动吴胜兆举义反正，咸正为炎武同宗长辈，陈子龙等都与炎武往来密切，这件事炎武也是参预了的。顺治四年（1647）夏，事情败露，“几事一不中，反覆天地黑”；（《诗集》一，《哭陈太仆》），胜兆被解往南京斩首，清廷大肆搜捕同案诸人。子龙往投炎武，炎武当时已离家出亡；于是子龙逃入顾咸正之子天遴、天逵家躲藏，不久三人即被逮，炎武多方营救，未能奏效。其间，炎武还往寻成正，“扁舟来劝君：行矣不再计”（《诗集》一，《哭顾推官》）、催促他及时出走，而咸正不听。结果，陈子龙乘差官不注意时投水自尽，杨延枢及顾氏父子先后遇害，受此案株连而死者40余人。

在策动吴胜兆反正的同时，炎武还进行了其他一些活动。顺治三年（1646），炎武本打算赴福建就职方司主事之任，大约将行之际，路振飞派人与他联系，要他联络“淮徐豪杰”。此后四五年中，炎武“东至海上，北至王家营（今属江苏淮阴），仆仆往来”（邓之诚《清诗纪事》），奔走于各股抗清力量之间，“每从淮上归，必诣洞庭（按即太湖）告振飞之子泽溥，或走海上，谋通消息”（同上），意图纠合各地义军伺机而动。

虽然弘光及闽浙沿海的隆武等南明政权先后瓦解，炎武亲身参与的抗清活动也一再受挫，但是，炎武并未因此而颓丧。他以填海的精卫自比：“万事有不平，尔何空自苦，长将一寸身，衔木到终古。我愿平东海，身沉心不改，大海无平期，我心无绝时”（《诗集》一，《精卫》），满腔忠愤，不能自已。

当崇祯末年，炎武嗣祖绍芾及兄长顾缃（字遐篆）先后去世，又逢吴中大旱，“一时丧荒赋徭猖集”（归庄《送顾宁人北游序》），炎武无奈，曾将祖产田800亩贱价典给昆山豪族叶方恒（字嵋初）；其时，炎武的堂叔等人为争夺遗产，又挑起家难，他们还与本来就蓄意侵吞炎武家产的叶氏内外勾结，炎武在昆山千墩的故唐和在常熟语濂径的住所曾几次被这伙人洗劫及纵火焚烧。到顺治七年（1650），叶方恒又企图加害顾炎武，炎武为了避祸，只得“稍稍去鬓毛，改容作商贾”（《诗集》二，《流转》），离开昆山出走。此后五年中，他都在吴、会之间奔波往来。

尽管遁迹商贾，炎武依然心存故国，时时关注着沿海一带抗清斗争的进展情况，希望能有建功立业的机会。他在《流转》诗中写道：“……晨上北固楼，慨然涕如雨……浩然思中原，誓言向江浒。功名会有时，杖策追光武。”当张名振（字候服，南京人）于顺治十年（1653）九月在长江口大破清兵，进屯崇明（今属上海），明年正月，又率“海舰数百”溯长江而上，直抵镇江，并登金山遥祭孝陵（明太祖朱元璋陵，在今南京中华门外）之际，炎武为之欢忭鼓舞，他兴奋地写道：“东风吹江水，一夕向西流。金山忽动摇，塔铃语不休。水军十一万，虎啸临皇州。巨舰作大营，飞舻为前茅。黄旗亘长江，战鼓出中洲……沉吟十年余，不见旌旆浮，忽闻王旅来，先声动燕幽。阖闾用子胥，鄢郢不足收。祖生奋击揖，肯效南冠囚。愿言告同袍，乘时莫淹留。”（《诗集》二，《金山》）

这一时期，顾炎武还同归庄、陈忱（字遐心，浙江吴兴人）、吴炎（字赤溟，江苏吴江人）、潘柽章（字力田，吴江人）、王锡阐（字寅旭，吴江人）等共结惊隐诗社，表面上以“故国遗民”“优游文酒”（汪曰桢《南浔缜志》），其实是以诗社为掩护，秘密进行抗清活动。炎武在淮安结识定交的挚友王略（字起田，淮安人）、万寿祺（字年少，徐州人）也都是富有民族气节的志士。

顺治十一年（1654）春，顾炎武迁居南京神烈山南麓。神烈山即钟山，三国时改名蒋山，明嘉靖中又一度改称神烈山。三百年前，朱元璋攻克南京（当时名集庆），以此为根据地，东征西讨，10余年后在南京即帝位，建立了大明帝国。炎武“遍游沿江一带，以观旧都畿辅之盛”（《神道表》），山川依然而人事全非，颇有不胜今昔之感。

顺治十二年（1655）春季，炎武回到家乡昆山。原来，顾氏有世仆名陆恩，因见顾家日益没落，炎武又久出不归，于是背叛主人，投靠叶方恒，两人且图谋以“通海”（即与闽浙沿海的南明集团有联系）的罪名控告炎武，打算置之死地。炎武回昆山，秘密处决陆恩，而叶方恒又与陆之婿勾结，私下将炎武绑架关押，并迫胁炎武，令其自裁。一时“同人不平”，士林大哗。所幸炎武知友路泽博（字苏生）与松江兵备使者有旧，代为说项，炎武一案才得以移交松江府审理，最后，以“杀有罪奴”的罪名结案。

当事情危急之际，归庄计无所出，只好向钱谦益求援。谦益字受之，号牧斋，常熟人，顺治初曾任礼部右侍郎，是当时文坛领袖。钱氏声言：“如果宁人是我门生，我就方便替他说话了。”归庄不愿失去钱氏这一奥援，虽然明知炎武不会同意，还是代炎武拜谦益为师。炎武知道后，急忙叫人去索回归庄代书的门生帖子，而谦益不与；便自写告白一纸，声明自己从未列于钱氏门墙，托人在通衢大道上四处张贴。谦益大为尴尬，解嘲道：“宁人忒性急了！”炎武耿介不阿的性格于此可见。

十三年（1656）春，炎武出狱。尽管归庄等同邑知名之士极力排解，而叶方恒到此时仍不甘心，竟派遣刺客跟踪。仲夏，炎武返钟山，行经南京太平门外时突遭刺客袭击，“伤首坠驴”，幸而遇救得免；嗣后，叶方恒还指使歹徒数十人洗劫炎武之家，“尽其累世之传以去”（归庄《送顾宁人北游序》）。这之前的几年当中，炎武曾数次准备南下，赴福建参加沿海地区风起云涌的抗清复明事业，但由于各种原因，最终都未能成行；至此，炎武决计北游，以结纳各地抗清志士，考察北中国山川形势，徐图复明大业。远行避祸当然也是一个原因。

顺治十四年（1657）元旦，炎武晋谒孝陵——7年之间，炎武共六谒孝陵，以寄故国之思，然后返昆山，将家产尽行变卖，从此掉首故乡，一去不归。是年炎武45岁。此后20多年间，炎武子然一身，游踪不定，足迹遍及山东、河北、山西、河南，“往来曲折二三万里，所览书又得万余卷”（《亭林佚文辑补·书杨彝万寿棋（为顾宁人征天下书籍启）后》），结识了许多志同道合的朋友；到晚年，始定居陕西华阴，直至逝世。