崇祯十五年（1642），刘宗周被重新起用为左都御史。尽管刘宗周不太情愿复出，但君命难违，他还是去了。入朝后，刘宗周多次上疏，请崇祯革除弊政，以摆脱国家的危机。在《敬循职掌条列风纪之要以佐圣治疏》中，他提出“建道撰”、“贞法守”、“崇国体”、“清伏奸”、“惩官邪”、“饬吏治”等策略。刘宗周虽素负清望，但毕竟只是一位饱读诗书的学者、思想家，而不是一位运筹帷幄的政治家，因此他的一些主张并不合时宜。在当时明朝江山已是风雨飘摇，但刘宗周认为“今天下非无才之患，而无本心之患”，因此主张“治心”是解救时艰的根本。他要求崇祯“明圣学以端治本”、“躬圣学以建治要”、“崇圣学以需治化”。这表明在刘宗周那里，儒家经世致用的实效已经丧失。

在关于西洋传教士汤若望的争论中，刘宗周的主张更暴露出当时儒学已经缺乏应变能力。崇祯帝在万般无奈的情况下，打算用汤若望制造火器，希望利用西洋的先进技术，解决内忧外患问题。如果崇祯此举能顺利进行，也许中国可以从此由冷兵器时代进入火器时代，并由兵器制造业引发一场工业革命，甚至中国近四百年的历史都要重写。但是，刘宗周坚决反对重用汤若望，更坚决反对制造火器。他说：“臣闻用兵之道，太上汤武之仁义，其次桓文之节制，下此非所论矣。”“今日不待人而恃器，国威所以愈顿也。”“火器终无益于成败之数。”他把汤若望看成异端之人，请崇祯“放还本国，以永绝异端之根。”他坚持“仁义”说，反对革新兵器，更拒绝接纳西洋的天主教。表明儒家传统已失去了宽宏大量的开放精神，这也许是近四百年来中国落伍、中华文化发生危机的原因之一。

崇祯帝急于求治，刘宗周却说先治心，崇祯帝要求才望之士，刘宗周却说操守第一；崇祯帝访问退敌弭寇之术，刘宗周却说仁义为本。故崇祯说他“愎拗偏迂”，又一次将他革了职。这一年刘宗周六十五岁，这是他第三次被革职。他在《与祁世培书》中说：“抱头南下，便无面目见江东父老。”

革职后，刘宗周继续进行学术活动，发挥“诚意”、“慎独”的学术思想。他又写下了《读易图说）、《易衍》、《古易钞义》、《大学诚意章章句》、《证学杂解》、《良知说》、《存疑杂著》等重要著作。他对王阳明及其后学进行了批评，认为“后来学问只有一个工夫，凡分内分外，分动分静，说有说无，劈成两下，总属支离。”他对先儒分析支离之说，统而一之，兹列表如下：

可见，刘宗周在一些关键问题上，对宋明理学进行了总结。

崇祯十七年（1644），李自成率领的农民军攻破北京，崇祯自缢身亡。福王朱由崧在南京监国，建立南明，诏起复刘宗周左都御史原官。福王政权不仅于内政外交上没有任何作为，反而继承了崇祯朝的所有弊端：党争，苛敛，苟且偷安，等等。刘宗周上疏献计，一曰据形势以规进取，一曰重藩屏以资弹压，一曰慎爵赏以肃军情，一曰核旧官以立臣纪。又上疏请诛内外不职诸臣，于是他成为众矢之的，受到排挤。刘宗周对崇祯亡国的原因进行了分析，认为“先帝无亡国之征，而政之弊有四：一曰治术坏于刑名，二曰人才消于党论，三曰武功丧于文法，四曰民命促于贿赂，所谓四亡征也。”他希望福王政权能改弦易辙，吸取教训，但这只是他一厢情愿。在愈演愈烈的党争中，他不得不辞职。但他没有忘记尽一个孔孟之徒的责任，在出都门前，上《再陈谢悃疏》，对福王进行最后忠告。他的忠告有五条：一曰修圣政，无以近娱忽远猷；二曰振玉纲，无以主恩伤臣纪；三曰明国是，无以邪锋危正气；四曰端治术，无以刑名先教化；三曰固邦本，无以外衅酿内忧。福王不予理睬。刘宗周历经万历、天启、崇祯、弘光四朝，“通籍四十五年，在仕六年有半，实立朝者四年。”

回到绍兴后，刘宗周与门人编定了《中兴金鉴》。该书原本为福王而作，旨在总结历史上中兴之主的历史经验，作为福王的借鉴。分为祖鉴、近鉴、远鉴、王鉴、五帝鉴。该书最终没能送到福王手中。刘宗周又对《大学》进行了考订，著《大学参疑》，确定了《大学》的文本，并略为诠解。

这一时期他最重要的工作是改订《人谱》。该书原名《证人小谱》，成书于崇祯七年（1634），以后三易其稿。在定稿自序中，刘宗周说：

子曰：“道不远人，人之为道而远人，不可以为道。”

今之言道者，高之或沦于虚无，以为语性而非性也，卑之或出于功利，以为语命而非命也。非性非命，非人也。则皆远人以为道者也。然二者同出异名，而功利之惑人为甚。老氏以虚言道，佛氏以无言道，其说最高妙，虽吾儒亦视以为不及。乃其意主于“了生死”，其要归之自私自利。故大上有《感应篇》，佛氏亦多言因果，大抵从生死起见。而动静虚无以设教，猥云功行，实恣邪妄，与吾儒“惠迪从逆”之旨霄壤。是虚无之说，正功利之尤者也。

刘宗周对《人谱》极为重视。他认为佛教谈因果、道教谈感应，都出于功利目的，不能真正成就圣贤人格。而儒者所传的《功过格》，也难免入于功利之门。他认为：“今日开口第一义，须信我辈人人是个人。人便是圣人之人，圣人却人人可做。”如何成圣？这便是《人谱》一书的目的。该书先列《人极图》，第二篇为《证人要旨》，第三篇为《纪过格》，最后附以《讼过法》、《静坐法》、《改过说》。“言过不言功，以远利也。”他认为“诺人者莫近于是”，“学者诚知人之所以为人，而于道亦思过半矣。将驯是而至于圣人之域，功崇业广，又何疑乎！”

《人谱》是刘宗周的绝笔。他后来在绝食期间对儿子刘灿说：“做人之方，尽于《人谱》。”弘光元年（1635）五月，清兵攻破南京，福王被俘遇害，潞王监国。六月十三日，杭州失守，潞王降清。十五日午刻，刘宗周听到这一消息，时方进膳，推案恸哭说：“此予正命时也。”于是他决定效法伯夷叔齐，开始绝食。他说：

至于予之自处，惟有一死。先帝（指崇祯）之变，宜死；南京失守，宜死；今监国纳降，又宜死。不死，尚俟何日？世岂有偷生御史大夫耶？

当时江南士大夫纷纷降清，做了贰臣，玷污各教，背叛了平时所学之道。刘宗周要以自己的行动，成就自己的人格，为衰世作一表率。弘光元年（1635）闰六月初八日，刘宗周前后绝食两句而死。其子刘氵勺遵照他的遗命，书其囗曰：

皇明蕺山长念台刘子之柩。