肝肾综合症的发病机理，一般认为主要是由于肾脏血液动力学的改变，而引起肾血流动力学异常所致，多数医者认为非单一因素所致，可能与如下因素有关：

(1)有效循环血容量的减少：如上消化道出血、大量放腹水、大量利尿及严重腹泻等致有效循环血容量急骤降低，导致肾血流量减少，肾小球滤过率明显降低而发病。

(2)内毒素血症：严重肝病时肠道功能紊乱，致肠内革兰氏阴性杆菌大量繁殖，产生大量内毒素。内毒素血症可致肾血管收缩，肾内血液分流，皮质血流减少，肾小球滤过率降低而发病。

(3)心房利钠因子作用：有人测定肝肾综合症患者，血中心房利钠因子含量均显著降低。故肝肾综合症患者肾脏对体液容量增加不产生利尿利钠反应。

(4)前列腺素作用：近年有人发现肝肾综合征时，尿内血栓素B2含量增高，故认为这和肝肾综合征的发病有关。另有人发现肝硬化患者，其肾脏前列腺素E2合成明显减少，并且在肝肾综合征时，尿中前列环素I2下降，血栓素B2含量增高，提示病人体内血栓素A2合成增加。推测严重肝功能损害时，患者前列腺素代谢失调在肝肾综合征中起重要作用。

(5)肾小球加压素的作用：已证实胰高血糖素可增加肾小球滤过率。但有人把胰高血糖素输入狗肾动脉，却不能使其肾小球滤过率增高，说明胰高血糖素并非直接引起肾小球滤过率升高。有人通过实验证实，当肝门脉注入胰高血糖素时，可在肝静脉血中查到肾小球加压素，肾小球加压素通过降低入球小动脉的压力而增加肾小球滤过率。还有人研究证实肾小球加压素参与了正常人体的肾小球滤过率调节过程，在严重肝脏疾病时，该激素产生障碍，肾小球滤过率下降而发为本病。